Comprender las causas de la enfermedad de Alzheimer es un requisito previo para esperar tratamientos efectivos. Si bien durante mucho tiempo se pensó que esta enfermedad del envejecimiento estaba relacionada principalmente con nuestra forma de vida o nuestro entorno, los avances en la investigación genética muestran que nuestros genes en realidad juegan un papel muy importante en el desencadenamiento de esta condición que afecta a 1,2 millones de personas en Francia.
Científicos de Lille, el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica (Inserm), el Institut Pasteur de Lille y el Centro Hospitalario Universitario, en colaboración con equipos europeos, estadounidenses y australianos, han añadido nuevas plantillas a este conocimiento. Trabajando en bases de datos muy grandes que combinan miles de pacientes y personas sanas, identificaron 75 regiones del genoma, incluidas 42 regiones nuevas, involucradas en la aparición de esta enfermedad. Sus resultados fueron publicados el lunes 4 de abril en la revista genética de la naturaleza. El director de investigación de Inserm, Jean-Charles Lambert, quien dirigió este trabajo, explica a L’Express las implicaciones de estos descubrimientos.
Express: Su trabajo muestra que, contrariamente a la creencia popular, nuestra herencia genética juega un papel bastante importante en la enfermedad de Alzheimer…
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Jean Charles Lambert: De hecho, el componente genético resultó ser un componente esencial de su evolución. Diversos estudios indican que supone del 60% al 80% del riesgo atribuible. Por eso nos interesa especialmente: gestionando mejor su caracterización, podremos definir mejor los procesos fisiopatológicos implicados. Ojo, estamos hablando de factores de riesgo, predisposición y probabilidad, no de muerte. Cabe señalar que, por el contrario, los genes también pueden ser protectores, al presentar ‘buenas’ mutaciones a los individuos portadores asociadas con un menor riesgo de enfermedad.
Así que no estamos hablando de una enfermedad genética inevitable. Incluso con un patrimonio genético «desfavorable», se puede evitar contraer la enfermedad…
Eso sí: Con un 60% a 80% de factores genéticos, esto quiere decir que un 20% a 40% son factores modificables, principalmente por estilo de vida en sentido amplio. La prevención es similar a la de las enfermedades cardiovasculares: preste atención a su dieta, manténgase activo y los beneficios están bien probados. Incluso si los genes juegan un papel importante, a priori no hay fatalidad. La única diferencia con otras enfermedades asociadas al envejecimiento es que el componente genético es más importante. Por lo tanto, algunos individuos con herencia genética desfavorable corren mayor riesgo que otros.
«Ahora tenemos varios mecanismos poderosos respaldados por la genética».
Ha descubierto 75 regiones del genoma implicadas en la aparición de esta patología, incluidas 42 regiones nuevas. ¿Qué nos enseñan?
Refuerza lo que ya sabíamos, lo cual es algo tranquilizador, pero también nos muestra que hay otros caminos involucrados. En otras palabras, confirman el papel de los péptidos amiloides, que son tóxicos y forman placas de envejecimiento alrededor de las neuronas, y el papel de la proteína tau, que se ensambla dentro de las neuronas y las mata. Muchos enfoques terapéuticos ya se dirigen a estas proteínas. Pero también demostramos definitivamente el papel de la microglía y el metabolismo de los lípidos, y destacamos la vía de señalización del TNF-alfa por primera vez.
La microglía es una familia de células cerebrales que ha recibido poca atención de investigación durante mucho tiempo. Estos son los «recolectores de basura» del cerebro, que se cree que se encargan de los péptidos amiloide o tau. Todavía no se sabe con certeza si estas células son protectoras, impidiendo la patología, o dañinas al aumentar la toxicidad de estas proteínas. Sin embargo, el descubrimiento del gen TREM2, que aumenta significativamente el riesgo de enfermedad cuando hay una mutación que resulta en la pérdida de la actividad de la microglía, tiende a afectar negativamente la disfunción de la microglía.
TNF-alfa, una proteína secretada a nivel extracelular, controla la inflamación. Parece ser capaz de regular la respuesta microglial, siempre volviendo a eso. Es alentador, porque cuando tenemos señales que apuntan todas en la misma dirección, empezamos a ser capaces de contar una historia lógica que podrá influir en nuestra comprensión de la patología. La hipótesis es que esta herencia genética conducirá a una respuesta inadecuada a una determinada agresión, y que esta mala respuesta participará en la aparición de la enfermedad.
¿Cuáles son las implicaciones terapéuticas de estos hallazgos?
Ahora tenemos varios mecanismos poderosos que están respaldados por la genética. Por lo tanto, de varias formas principales en las que se puede actuar. Yendo aún más lejos, significa que para hacerse cargo de la enfermedad de Alzheimer, probablemente no será necesario tener un solo tratamiento, pero muchos tratamientos tendrán que adaptarse al individuo y su(s) puntaje(s). (s)) entrar en la enfermedad.
«La genética permitirá avanzar hacia la medicina personalizada»
Esto también explica por qué no todos los experimentos realizados hasta ahora, que en su mayoría se dirigen solo a las placas de envejecimiento, han sido concluyentes.
La hipótesis prevaleciente ha sido durante mucho tiempo que estas placas aparecen y conducen al desarrollo de la proteína tau y la muerte de las neuronas. Esta teoría puede ser correcta, o en cualquier caso que estos medicamentos funcionen, pero solo en un número limitado de personas, a las que no podemos apuntar hoy. Al realizar un ensayo de tratamiento, incluye personas que responderán y otras que no. Lo que ves es una respuesta promedio.
Esto también es lo interesante de la genética: cuando determinas las vías fisiopatológicas en relación con los factores genéticos, puedes determinar qué individuos podrán responder a los tratamientos sobre esa base. Sin embargo, todavía no estamos ahí, pero a largo plazo, los genes permitirán avanzar hacia esta medicina personalizada.
¿Tenemos actualmente drogas contra los otros caminos que has esbozado?
Hay tratamientos en desarrollo contra tau, pero aún no han sido probados. Empezó a suceder con microglia. También para el TNF-alfa, ya se está probando un enfoque terapéutico en los Estados Unidos, pero no se esperan resultados hasta dentro de dos o tres años. El equipo detrás de este proyecto no se basó en argumentos genéticos para comenzar. Por lo tanto, esta convergencia de sus hallazgos biológicos y nuestro trabajo es prometedora.
¿Tu trabajo también puede permitir evaluar su riesgo individual de enfermedad?
Actualmente, vemos perfiles genéticos presentes tanto en pacientes como en no pacientes: nuestro objetivo es identificar sobrerrepresentados o subrepresentados en cada grupo, para señalarnos diferencias genéticas potencialmente dañinas. Pero esta red no es lo suficientemente buena para determinar si una persona con ese perfil tiene, individualmente, riesgo de desarrollar la enfermedad. Esto tampoco proporciona ninguna información en términos de diagnóstico: los exámenes clínicos y biológicos funcionan mejor. La preocupación por la puntuación genética es realmente orientar mejor a las personas incluidas en los ensayos terapéuticos, para mejorarla.
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¿Cree que ahora tiene una visión completa de las regiones del genoma implicadas en esta enfermedad, o todavía hay incógnitas?
Me gustaría poder responder con precisión a esta pregunta… A priori, aún quedan genes por descubrir. Para este trabajo se trabajó con 111.000 personas con probabilidad de desarrollar o tener la enfermedad, y 650.000 personas del grupo control. Cuando hacemos genética de poblaciones, dependemos en gran medida del poder estadístico de detectar una señal, y este poder estadístico está directamente relacionado con el tamaño de las muestras analizadas. Se cree que probablemente haya entre 100 y 150 genes involucrados, mucho menos que en enfermedades como la esquizofrenia, por ejemplo. Todavía es solo una hipótesis hasta ahora, pero no esperamos que haya mucho por descubrir. Nos estamos acercando a la meta.
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